abstrak
Fungsi
Folat dalam berbagai bentuk koenzim dalam penerimaan , pengolahan redoks dan
transfer unit satu karbon , termasuk nukleotida dan asam amino tertentu . Proses
metabolisme folat - yang membutuhkan dipengaruhi oleh asupan folat , asupan
nutrisi penting lainnya , termasuk vitamin B - 12 dan B - 6 , dan setidaknya
satu polimorfisme genetik umum . Perkiraan
kebutuhan folat telah didasarkan pada asupan terkait dengan pemeliharaan plasma
dan eritrosit konsentrasi folat normal dan tes fungsional yang mencerminkan
kelainan pada reaksi tergantung folat . Diet
Referensi Intakes untuk folat yang telah dikembangkan baru-baru ini terutama
didasarkan pada studi metabolik di mana konsentrasi eritrosit folat dianggap
sebagai indikator utama dari kecukupan . Untuk
orang dewasa ≥ 19 y , Recommended Dietary Allowance yang ( RDA ) adalah 400 mg
/ d setara folat diet ( DFE ) , karena menyusui dan wanita hamil, RDA termasuk
tambahan 100 dan 200 ug DFE / d , masing-masing.
Asupan
folat yang memadai sangat penting untuk pembelahan sel dan homeostasis karena
peran penting dari koenzim folat dalam sintesis asam nukleat , metionin
regenerasi , dan dalam bolak , oksidasi dan reduksi unit satu karbon yang
diperlukan untuk metabolisme normal dan regulasi ( Wagner 1995 ) . Pasokan
koenzim folat in vivo terutama tergantung pada kuantitas dan bioavailabilitas
tertelan folat dan tingkat kerugian dengan urin dan tinja rute dan melalui
katabolisme . Selama
periode asupan folat memadai atau malabsorpsi , perubahan biokimia terkait
dengan status folat memadai memungkinkan timbulnya kelainan dalam metabolisme
satu - karbon . Kelainan
ini ( misalnya , hyperhomocysteinemia orDNA hypomethylation ) dapat
mengakibatkan konsekuensi yang merugikan , termasuk peningkatan risiko untuk
beberapa jenis penyakit kronis ( Boushey et al . Tahun 1995, Mason 1995) dan
gangguan perkembangan ( misalnya , cacat tabung saraf ) ( Scott et al 1995. ) . Tujuan
jangka panjang dalam menetapkan persyaratan folat melibatkan identifikasi
intake yang meminimalkan proses merusak yang berhubungan dengan asupan yang
tidak memadai dan mengoptimalkan reaksi tergantung folat dalam metabolisme dan
pengembangan seluler .
Baru-baru
ini , baru diet Referensi Intakes ( DRI ) 4 untuk folat telah dilaporkan [
Pangan dan Gizi Dewan ( FNB ) 1998] . The
DRIs termasuk rekomendasi terutama didasarkan pada data dari studi metabolisme
terkontrol di mana konsentrasi folat darah diukur , bersama dengan data dari
studi berbasis populasi . Beberapa
metode penilaian status fungsional yang lebih baru telah diusulkan untuk
selanjutnya menentukan kebutuhan folat . Selain
itu, data dari seluruh tubuh studi kinetik folat akan meningkatkan pemahaman
tentang bagaimana perubahan folat pengaruh asupan banyak fase metabolisme folat
dan status gizi ( Gregory et al . 1998) .
Metabolisme
Folat
- membutuhkan reaksi , secara kolektif disebut sebagai metabolisme satu -
karbon , termasuk mereka yang terlibat dalam fase metabolisme asam amino ,
purin dan sintesis pirimidin , dan pembentukan agen methylating primer, S -
adenosylmethionine ( SAM ) (Gambar 1 ) . The
folat akseptor molekul sentral dalam satu siklus karbon adalah bentuk
polyglutamyl dari tetrahydrofolate ( THF ) ( Wagner 1995) . Fungsi
utama koenzim folat adalah untuk menerima atau menyumbangkan unit satu karbon
dalam jalur metabolik utama. Konversi
THF ke 5,10 - methylene - THF merupakan langkah pertama yang penting dalam
siklus yang mempekerjakan 3 - karbon dari serin sebagai sumber karbon utama . Satu
unit karbon ini ditransfer dari serin ke THF melalui fosfat piridoksal ( PLP )
tergantung serin hydroxymethyltransferase ( SHMT ) untuk membentuk 5,10 -
methylene - THF dan glisin . Sebagian
dari 5,10 - methylenetetrahydrofolate sehingga dihasilkan mengalami penurunan
ireversibel enzimatik kepada negara metil oksidasi ( sebagai 5 - metil - THF )
oleh metilen tetrahydrofolate reductase ( MTHFR ) . The
N - 5 gugus metil dari 5 - metil - THF hanya dapat digunakan metabolik untuk
transfer ke homosistein , yang menghasilkan ( re ) generasi metionin . MTHFR
melayani peran penting dalam metabolisme satu - karbon dengan mengubah metilen
- THF sampai 5 - metil - THF , sehingga ireversibel mengarahkan ini bagian satu
- karbon untuk metilasi homosistein sintesis . Antara
50 dan 80 % dari homocysteine yang dihasilkan remethylated , tergantung pada
isi diet metionin dan kolin . Dalam
reaksi metionin sintase , gugus metil dihapus dari 5 - metil - THF , yang
berfungsi sebagai substrat , dan berurutan ditransfer ke vitamin B - 12 koenzim
sebelum homosistein , sehingga membentuk metionin . Selain
sintesis protein , metionin berfungsi sebagai donor kelompok metil melalui
konversi ke SAM , agen methylating kunci biologis yang terlibat dalam > 100
reaksi methyltransferase dengan berbagai molekul akseptor .
Metabolik
Mekanisme Kontrol
Sintesis kelompok metil dan unit
satu karbon lainnya dikontrol ketat ( Shane 1995 , Wagner 1995) . Koenzim folat
dan enzim yang relevan terkotak antara sitosol dan mitokondria . Produk
metabolisme dapat segera diangkut antara kompartemen , tetapi koenzim folat
tidak . Bentuk sitosol dari SHMT , meskipun reversibel , diperkirakan berfungsi
terutama dalam transfer karbon dari serin ke THF , menghasilkan 5,10 -
methylene - THF dalam berbagai situasi. Suatu bentuk mitokondria dari SHMT juga
ada ( Garcia - Martinez dan Appling , 1993, Kastanos et al . 1997) .
Mitochondrial SHMT telah dihipotesiskan untuk mengkonversi glisin untuk serin
dan untuk melayani sebagai sumber THF mitokondria . Berbeda dengan metabolisme
satu - karbon dalam sitosol , metabolisme satu - karbon mitokondria tampaknya
berasal banyak dari transfer satu - karbon dari serin oksidasi folat -
dimediasi ( untuk formate ) daripada melalui SHMT ( Graham et al . 1997) .
Dalam sitosol , transfer karbon dari serin ke THF oleh SHMT dihambat oleh 5 -
metil - THF dan dengan 5 - formil - THF ( Stover dan Schirch 1991) ,
pembentukan 5 - formil - THF merupakan reaksi sekunder dikatalisasi oleh SHMT (
Stover dan Schirch 1990) . Peraturan jalur ini juga terjadi dengan menghambat
MTHFR oleh SAM , yang menekan produksi 5 - metil - THF . Dengan demikian ,
kehadiran intraseluler kelompok metil berlebih ( yaitu , peningkatan
intraseluler 5 - metil - THF dan SAM seperti dalam periode asupan tinggi
metionin , kolin dan pasokan yang memadai dari koenzim lain yang relevan )
membatasi lebih lanjut biosintesis de novo dari kelompok metil .
Pengetahuan tentang peraturan
gizi metabolisme satu - karbon secara perlahan berkembang . Pengaruh
konsentrasi folat intraseluler ( sebagaimana diatur terutama oleh asupan
makanan ) pada entri dan pengolahan substrat dalam metabolisme satu - karbon
tidak pasti . Karena folat berfungsi sebagai akseptor karbon , operator dan
donor , status folat memadai akan mengganggu metabolisme satu - karbon selama
kekurangan parah . Namun, karena peran dari 5 - metil dan 5 - formil - THF
sebagai inhibitor SHMT , kekurangan folat marjinal mungkin ( setidaknya
transiently ) memiliki sedikit efek buruk pada fluks karbon karena dampak dari
inhibitor fisiologis dapat berkurang . Fluks melalui SHMT akan diprediksi akan
menjadi fungsi dari konsentrasi PLP ( Jones dan Imam 1978) .
Peraturan oleh SAM terganggu
dalam menanggapi kekurangan folat ( Miller et al . 1994) . Dalam status folat
miskin , S - adenosylhomocysteine ( SAH ) konsentrasi akan cenderung
meningkat karena penurunan sintesis metil kelompok dan homosistein remethylation
. Produk yang dihasilkan oleh penghambatan SAH akan menekan banyak reaksi
methyltransferase SAM -dependent ( Selhub dan Miller 1992) , sehingga
menggambarkan efek jauh dari gangguan metabolisme satu - karbon selama
kekurangan gizi tersebut.
Aspek lain dari pengaruh gizi
pada metabolisme satu - karbon adalah efek status cobalamin pada aktivitas dan
dalam tindakan vivo metionin sintase . Metionin synthase mengkatalisis transfer
tergantung cobalamin dari kelompok metil dari 5 - metil - THF untuk regenerasi
metionin dari homosistein . The co- ketergantungan metionin sintase pada folat
dan vitamin B - 12 memberikan penjelasan biokimia mengapa kekurangan vitamin
tunggal baik mengarah ke kelainan hematologi yang sama . THF harus dibuat ulang
dalam reaksi metionin sintase sebelum konversi untuk 5-10 - metilen - THF
diperlukan untuk timidilat dan , dengan demikian , sintesis DNA . Aspek lain
dari keterkaitan antara folat dan vitamin B - 12 adalah elevasi konsentrasi
homosistein plasma oleh kekurangan folat dan / atau vitamin B - 12 . Jadi
hyperhomocystemia tidak spesifik untuk defisiensi folat . Homosistein memiliki
dua nasib metabolik utama sebagai berikut : 1 ) konversi ke metionin , dan 2 )
katabolisme melalui jalur transsulfuration yang melibatkan enzim PLP - dependent
cystathionine β - sintase dan γ - cystathionase . Vitamin B - 6 defisiensi
menghambat katabolisme homosistein , yang cenderung meningkat plasma
homocysteine dan konsentrasi SAH intraseluler . Singkatnya , folat dan
vitamin B - 12 fungsi dalam metilasi homosistein , sedangkan vitamin B - 6 dan
folat bertindak akuisisi ( dan pengurangan tingkat metil ) unit satu karbon
dari serin , dan vitamin B - 6 yang terlibat dalam homocysteine katabolisme .
Meskipun sumber-sumber lain dari unit satu karbon yang ada ( misalnya , kolin ,
format, glisin atau betaine ) , serine tampaknya menjadi donor karbon utama
untuk proses metabolisme beragam satu - karbon ( Pasternack et al . Tahun 1996,
Shane tahun 1995, Wagner 1995 ) .
Metabolik
dan Manifestasi Klinis Folat Defisiensi .
Dalam kasus defisiensi folat ,
semua reaksi dalam metabolisme satu - karbon akan berkompromi untuk berbagai
derajat tergantung pada afinitas relatif dari enzim untuk molekul folat
masing-masing yang terlibat . Ketika reaksi metabolisme satu - karbon
dipengaruhi oleh kekurangan folat , berbagai substrat dan intermediet
metabolisme akan menumpuk dan mungkin memiliki konsekuensi negatif . Sebagai
contoh, peningkatan homosistein plasma selama kekurangan folat telah dikaitkan
dengan peningkatan risiko yang signifikan untuk berbagai jenis penyakit
pembuluh darah ( Boushey et al . Tahun 1995, Rimm et al . Tahun 1998, Selhub et
al . 1995) . Mekanisme patologis yang terlibat masih aktif diperdebatkan .
Secara klinis , kekurangan folat
parah menghasilkan jenis tertentu anemia , anemia megaloblastik ( Lindenbaum
dan Allen 1995) . Megaloblasts besar , abnormal, sel-sel berinti yang merupakan
prekursor eritrosit , dalam kekurangan folat , mereka menumpuk dan ditemukan di
sumsum tulang . Sel-sel ini timbul sebagai akibat dari kegagalan dari prekursor
sel darah merah untuk membagi normal. Anemia yang dihasilkan tidak hanya
manifestasi dari pembelahan sel berkurang . Ada juga mengalami penurunan jumlah
sel darah putih dan trombosit . Ada penurunan umum pembelahan sel yang
berkaitan dengan peran folat dalam sintesis asam nukleat , yang lebih jelas
dalam jaringan yang menyerahkan cepat , seperti sistem hematopoieitic dan
sel-sel yang melapisi saluran pencernaan ( Lindenbaum dan Allen 1995) .
Asupan folat memadai telah
terlibat dalam pengembangan atau peningkatan jenis kanker tertentu . Hipotesis
yang diajukan mengenai peran folat dalam karsinogenesis berhubungan dengan
struktur DNA , stabilitas dan regulasi transkripsi , mereka termasuk peningkatan
kerentanan DNA untuk untai kerusakan , urasil misincorporation dalam DNA dan
hypomethylation DNA . Misincorporation dari urasil ke dalam DNA dengan
defisiensi folat kronis diharapkan untuk menekankan mekanisme perbaikan DNA dan
dengan demikian mengakibatkan kenaikan berikutnya dalam istirahat untai DNA dan
ketidakstabilan kromosom ( Blount et al . 1997) . Sensitivitas sintesis
timidilat manusia untuk kekurangan folat dilaporkan oleh Blount et al . ( 1997)
yang mengamati peningkatan misincorporation urasil ke dalam DNA limfosit .
Manusia Folat -kekurangan memiliki peningkatan penggabungan urasil ke dalam DNA
, disertai dengan peningkatan frekuensi micronuclei selular , ukuran DNA dan
kromosom kerusakan ( Blount et al . 1997) . Urasil misincorporation adalah
nyata dikurangi dengan suplementasi folat mata pelajaran folat - kekurangan ,
yang dikembalikan sintesis timidilat .
Reaksi metilasi yang diperlukan
untuk biosintesis banyak produk penting , tetapi metilasi DNA telah ditunjukkan
untuk mengatur ekspresi gen dalam sel eukariotik . Kelompok metil ditransfer ke
N - 5 posisi sitosin dalam DNA oleh methylase DNA tertentu . Tingkat metilasi
gen tertentu bervariasi dari jaringan ke jaringan dan perubahan selama
pengembangan . Telah menunjukkan bahwa , dalam banyak kasus , undermethylation
nikmat ekspresi gen , sedangkan peningkatan metilasi dikaitkan dengan
membungkam gen ( Wagner 1995) .
Pengurangan risiko cacat tabung
saraf dengan suplementasi asam folat telah definitif ditunjukkan oleh percobaan
intervensi terkontrol , seperti diulas sebelumnya ( Scott et al . 1995) .
Mekanisme asupan folat yang cukup mengurangi risiko selama fase perkembangan
penting dari tabung saraf embrio tidak diketahui . Meningkatkan asupan folat ,
yang meningkatkan konsentrasi koenzim folat dalam jaringan , dapat mengatasi
cacat metabolik tak dikenal dalam produksi protein dan / atau DNA atau regulasi
ekspresi gen pada saat pengembangan tabung saraf dan penutupan ( FNB 1998) .
Metabolisme folat harus
beradaptasi selama kehamilan untuk beberapa pengaruh fisiologis janin dan ibu
yang berubah selama kehamilan. Asupan folat yang cukup sangat penting selama
kehamilan untuk memastikan pertumbuhan dan perkembangan normal . Bukti bergaul
gangguan Status folat dengan penurunan berat badan lahir bayi telah dilaporkan
di Amerika Serikat ( O'Scholl et al . 1996) .
Rekomendasi
Asupan makanan .
Kebutuhan folat secara historis
telah didefinisikan sebagai jumlah asupan yang diperlukan untuk mencegah
kekurangan berat dengan gejala klinis ( FNB 1989) . Baru-baru ini , fokus telah
bergeser ke mengidentifikasi intake yang terkait dengan pemeliharaan normal
reaksi transfer satu - karbon seperti dijelaskan di atas . Kekurangan
diidentifikasi oleh kelainan pada jalur metabolisme seperti hyperhomocysteinemia
, hypomethylation DNA ( Jacob et al . 1998) dan urasil misincorporation (
Blount et al . 1997) dicirikan sebagai indikator fungsional status folat (
Hijau dan Jacobsen tahun 1995, Selhub et al . 1993) . Dalam kinetika vivo ,
yang mudah dipelajari dengan menggunakan pelacak stabil isotopically berlabel ,
juga akan membantu dalam menentukan kebutuhan folat lebih tepatnya ( Gregory et
al . 1998) . Selain itu, banyak penelitian saat ini difokuskan pada
karakteristik asupan folat optimum terkait dengan pengurangan risiko untuk
penyakit kronis ( Boushey et al . 1995) dan cacat perkembangan ( misalnya ,
tabung saraf ) ( Daly et al . 1997) .
The FNB baru ini melaporkan DRI
baru ( Bailey 1998 , FNB 1998) yang mencakup persyaratan estimasi folat untuk
kelompok populasi disebut sebagai Perkiraan Rata-rata Kebutuhan ( EAR ) . EAR
untuk folat didefinisikan sebagai jumlah folat yang diperlukan untuk memenuhi
kebutuhan 50 % dari populasi . Perkiraan Persyaratan ini didasarkan terutama
pada kemampuan asupan folat tertentu untuk mempertahankan konsentrasi folat sel
darah merah normal. Konsentrasi folat sel darah merah didefinisikan sebagai
indikator utama kecukupan karena korelasinya dengan folat hati dan dengan
demikian toko jaringan ( Wu et al . 1975) . Pemeliharaan konsentrasi
homosistein yang normal juga dievaluasi dalam kaitannya dengan asupan folat dan
dianggap indikator fungsional tambahan kecukupan . Recommended Dietary
Allowances ( RDA ) yang diperkirakan dari EAR dengan mengoreksi varians
populasi dan didefinisikan sebagai rata-rata tingkat asupan makanan sehari-hari
cukup untuk memenuhi kebutuhan gizi ~ 98 % dari populasi .
Sebagai studi utama yang
kesimpulan tentang EAR ditarik , komite FNB dianggap mereka studi metabolik di
mana respon Status folat untuk diet didefinisikan ditentukan . Jenis lain dari
data pendukung yang disediakan oleh studi epidemiologi di mana asupan folat
diperkirakan dalam hubungannya dengan plasma folat dan konsentrasi homosistein
. The DRIs untuk folat dinyatakan sebagai Dietary Folat Setara ( DFE ) , sebuah
istilah yang diadopsi oleh National Academy of Sciences untuk menyesuaikan
ketersediaan hayati umumnya lebih tinggi dari asam sintetik relatif folat untuk
kebanyakan bentuk alami folat dalam makanan ( Bailey 1998 Cuskelly et al . tahun
1996, Peiffer et al . tahun 1997, Sauberlich et al . 1987) . Sebuah contoh dari
jenis penelitian di mana EAR untuk orang dewasa didasarkan adalah bahwa O'Keefe
et al . ( 1995) , dalam penelitian tersebut, sejumlah tertentu folat makanan
tidak cukup untuk mempertahankan indikator normal kecukupan folat dalam 50 %
dari kelompok eksperimen . Secara khusus , konsumsi 320 ug DFE dalam studi
metabolik jangka panjang pada wanita dewasa muda tidak memadai untuk menjaga
konsentrasi folat RBC normal ( > 140 ng / mL; 316 nmol / L ) pada 50%
kelompok . Selain itu, indikator pendukung , folat serum dan konsentrasi
homosistein plasma , juga yang abnormal pada 50 % dari kelompok [ < 3 ng /
mL ( 6,8 nmol / L ) dan > 14 umol / L , masing-masing ] . Penjelasan lengkap
seluruh database di mana DRI baru didasarkan termasuk dalam laporan ( FNB 1998)
. Untuk orang dewasa pria dan wanita > 19 y usia, EAR folat dan RDA adalah
320 dan 400 mg DFE / d , masing-masing.
Bagi wanita hamil, EAR baru dan
RDA adalah 200 ug DFE / d lebih tinggi dibandingkan wanita tidak hamil ( yaitu
, 520 dan 600 ug DFE / d , masing-masing) ( FNB 1998) . Persyaratan yang
meningkat untuk folat selama kehamilan berhubungan dengan pesatnya laju
pertumbuhan sel ibu dan janin dan pengembangan . Jenis penelitian yang NAS
berbasis EAR dan RDA untuk ibu hamil meliputi studi berbasis populasi dan satu
studi metabolik terkontrol ( FNB , 1998) . Kelompok riset kami melakukan
penelitian metabolik di mana statusnya folat dipantau selama 12 minggu di
trimester kedua ibu hamil dan kontrol hamil yang mengkonsumsi satu dari dua
kuantitas folat ( Bonnette et al . Tahun 1998, Caudill et al . 1997 dan 1998 )
. Asupan folat 600 ug DFE / d sudah cukup untuk mempertahankan kedua
konsentrasi folat RBC dan serum folat dalam batas normal dalam mata pelajaran
hamil dan memberikan konsentrasi folat darah yang tidak berbeda dari kontrol
hamil . Kesimpulan dari penelitian ini konsisten dengan temuan dari studi
populasi yang ~ 600 ug DFE / d cukup untuk mempertahankan status folat yang normal
pada wanita hamil .
Pendekatan tambahan untuk
memperkirakan kebutuhan folat ibu hamil adalah pengukuran kemih produk
ekskretoris folat ( McPartlin et al . 1993) . Pendekatan ini didasarkan pada
asumsi bahwa produk katabolik kemih mewakili folat digunakan setiap hari karena
rute utama dari omset folat adalah dengan katabolisme dan pembelahan ikatan C9
- N10 , memproduksi pteridines dan para- aminobenzoylglutamate ( pABG ) , yaitu
N - asetat sebelum ekskresi ( ApABG ) . McPartlin et al . ( 1993) melaporkan
dua kali lipat lebih tinggi kemih ApABG ekskresi oleh wanita hamil selama
trimester kedua relatif kontrol hamil . Sebaliknya , data dari studi
metabolisme kita di mana asupan folat diet yang ketat menunjukkan tidak ada
perubahan dalam katabolisme folat akibat kehamilan ( Caudill et al . 1998) .
Kebutuhan folat untuk wanita
menyusui meningkat untuk menggantikan jumlah folat disekresi setiap hari dalam
ASI ditambah jumlah yang diperlukan untuk mempertahankan status folat normal (
Bailey 1998 , FNB 1998) . Tidak jelas apakah perubahan fisiologis yang
berhubungan dengan menyusui meningkatkan kebutuhan folat ibu . The EAR baru dan
RDA adalah 450 dan 500 ug DFE / d , masing-masing ( Bailey 1998 , FNB 1998) .
Folat DRI memperkirakan untuk
semua kategori usia , termasuk bayi , anak-anak dan remaja , tidak didasarkan
pada data dari studi metabolisme terkontrol . Untuk bayi , itu tidak mungkin
untuk memperkirakan EAR atau RDA karena keterbatasan dalam database . A DRI
terpisah , ditunjuk Intake memadai ( AI ) , didasarkan pada jumlah folat yang
dikonsumsi setiap hari oleh menyusui bayi ( Bailey 1998 , FNB 1998) . Untuk
masa kanak-kanak dan remaja , data ekstrapolasi dari perkiraan untuk EAR dan
RDA untuk orang dewasa ( Bailey 1998 , FNB 1998)
(Penerjemah : Wenny Astuti)
Tidak ada komentar:
Posting Komentar